Sistema endocannabinoide. Una nueva diana antiobesidad
Autor: Juan Salazar V. | Publicado:  31/01/2012 | Diapositivas , Diapositivas de Medicina Interna , Diapositivas de Endocrinologia y Nutricion , Imagenes , Imagenes de Medicina Interna , Imagenes de Endocrinologia y Nutricion , Articulos , Endocrinologia y Nutricion , Farmacologia , Medicina Interna | |
Sistema endocannabinoide. Una nueva diana antiobesidad .1

Sistema endocannabinoide. Una nueva diana antiobesidad

Univ. Juan Salazar V. La Universidad del Zulia. Escuela de Medicina.

RESUMEN

En la actualidad la obesidad representa un problema de salud pública, cuyo manejo basado en cambios en el estilo de vida del paciente parecen no ser suficientes. Sin embargo, el arsenal farmacológico para el tratamiento de la misma aun es deficiente e incapaz de adaptarse a la creciente problemática que afecta a millones de individuos en el mundo. Ante tal situación el Sistema de endocannabinoides ha surgido como una posible diana para la farmacoterapia antiobesidad, y a pesar de que actualmente es objeto de intensa investigación, se han logrado caracterizar varios de sus componentes entre ellos: los ligandos endógenos, los receptores CB tipo 1 y 2, y su respectivas maquinarias enzimáticas biosintéticas y degradativas.

Estos compuestos, similares a los derivados de la planta Cannabis sativa, son capaces de activar numerosas vías de señalización intracelular principalmente acopladas a proteína G. Su participación en la regulación del apetito y homeostasis energética es ejercida a través de los receptores CB1, por mecanismos centrales a nivel del hipotálamo y sistema límbico, así como también mecanismos periféricos en órganos relacionados a las funciones metabólicas como: tejido adiposo, hígado, músculo esquelético, entre otros. Este conjunto de acciones son el objetivo en el diseño de nuevos medicamentos para el control de la obesidad, ya que ésta cursa con la hiperactividad del sistema. Rimonabant es la primera droga basada en esta premisa, cuyo bloqueo de los receptores CB1 no solo ha demostrado disminuir el peso corporal, sino además mejorar el perfil de factores de riesgo cardiovasculares presentes en el paciente obeso.

Palabras Clave: Obesidad, Endocannabinoides, Rimonabant.

ABSTRACT

Today obesity is a public health problem, whose management based on changes in the patient's lifestyle seem not to be enough. However, the drug arsenal for the treatment of it is still poor and unable to adapt to the growing problem that affects millions of individuals worldwide. In this situation the endocannabinoid system has emerged as a potential target for antiobesity drug therapy, and although currently its subject matter of intense research, have been characterized various components including: the endogenous ligands, CB receptors type 1 and 2, and their respective biosynthetic and degradative enzyme machinery.

These compounds similar to those derived from the plant Cannabis sativa are able to activate numerous intracellular signaling pathways coupled to G protein mainly those which involvement in the regulation of appetite and energy homeostasis is exerted through CB1 receptors by central mechanisms at the hypothalamus and limbic system, as well as peripheral mechanisms in organs related to metabolic functions such as adipose tissue, liver, muscle skeletal, among others. These actions are targeted in the design of new drugs to control obesity, because it presents hyperactivity of the system. Rimonabant is the first drug based on this premise, which CB1 receptor blockade has not only shown to decrease body weight, but also raise the profile of cardiovascular risk factors present in the obese patient.

Keywords: Obesity, Endocannabinoids, Rimonabant.

INTRODUCCIÓN

La obesidad actualmente representa un problema de salud pública que afecta a numerosos países a nivel mundial, por lo cual algunos la catalogan como una verdadera pandemia que en conjunto con las complicaciones que acarrea continuara su implacable progresión en la población global (1). De hecho, cálculos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que en el 2005 existían aproximadamente 1600 millones de adultos con sobrepeso, y al menos 400 millones eran obesos; según las estimaciones la cifra se elevara a 2300 millones y 700 millones, respectivamente para el año 2015 (2).

Uno de los aspectos más llamativos es la alta prevalencia y crecimiento de esta enfermedad en países en vías de desarrollo, donde el desafío es doble al enfrentar de igual manera los problemas de desnutrición (3)

La obesidad es probablemente la alteración metabólico – nutricional más antigua de la humanidad, que consiste básicamente en el desbalance entre la cantidad de energía que se ingiere y la cantidad que se emplea para satisfacer las necesidades metabólicas (4). Es decir, existe un desequilibrio entre la entrada de energía, la cual es mayor al gasto calórico resultando en un balance energético positivo y el consecuente acumulo excesivo de grasa corporal. Este trastorno constituye un factor de riesgo para múltiples patologías como: dislipidemias, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, artropatía degenerativa, entre otros (5).

Es importante saber diferenciar el sobrepeso de la obesidad, términos usados comúnmente como sinónimos, pero que denotan cierta distinción ya que el sobrepeso se refiere al exceso de peso corporal en relación a la talla; mientras que la obesidad involucra un exceso de adiposidad o grasa corporal (3,4). Estas alteraciones tienen un origen multifactorial que va desde causas medio ambientales hasta factores genéticos (4).

A pesar del gran reto que representa esta condición, el arsenal terapéutico contra la misma aun es limitado. Probablemente debido a las numerosas interrogantes que todavía existen en relación a la regulación neuroendocrina del peso corporal, campo ampliamente investigado en la actualidad y que ha develado muchos de los mecanismos neurohumorales ejercidos por el organismo para defender los depósitos energéticos (7)

De esta manera, se han diseñado múltiples fármacos que puedan contribuir a un mejor manejo del balance energético, llevando a cabo acciones tanto a nivel central como periférico. Uno de los más resaltantes debido a sus prometedores resultados en pruebas clínicas es el que involucra la manipulación del sistema de endocannabinoides, que gracias a sus variados mecanismos simultáneos en órganos de importancia vital en la producción de obesidad, en el futuro cercano puede convertirse en el blanco principal del tratamiento de la misma (8).

Cannabinoides. Origen.

Los cannabinoides son compuestos químicos presentes en la planta Cannabis sativa, una de las primeras plantas cultivadas por el hombre y cuyo empleo se remonta a 4000 años a.C. en China para la realización de textiles y cuerdas a partir de su fibra. Sus usos con fines terapéuticos se describen para el año 2600 a.C. por el emperador chino Huang Ti contra dolores abdominales, menstruales y articulares (9,10)

La planta de la marihuana, como también se le conoce, contiene más de 400 sustancias presentes en la resina secretada por sus hojas y frutos, de las cuales aproximadamente 60 son cannabinoides. Estos cannabinoides naturales, también llamados fitocannabinoides son compuestos químicos de naturaleza lipídica derivados de los terpenoides, cuya estructura química carboxílica presenta 3 anillos: benceno, tetrahidropirano central y un anillo ciclohexil monoinsaturado (11,13). Los fitocannabinoides varían según la variedad de la planta, siendo los más abundantes el canabicromeno, canabigerol, canabidiol, canabinol y el delta – tetra – hidro – canabinol (Δ9-THC) (14)

En 1964, Mechoulam y Gaoni, descubrieron que el compuesto psicoactivo más abundante y potente de la marihuana es el Δ9-THC. El cual presenta una rápida absorción, distribución y efecto gracias a su naturaleza hidrofóbica y/o altamente soluble en lípidos (9,11,12,15). Pero el estudio de su fisiología no se inicia hasta 1988 cuando Devane y col. descubrieron uno de sus receptores en el cerebro de ratas (16).

No obstante, en la actualidad son numerosos los efectos relacionados a los cannabinoides; en las plantas se cree que actúan como protectores ante insectos y en los animales las principales acciones van dirigidas al sistema cardiovascular como vasodilatadores generando hipotensión; sobre el sistema inmunitario como depresores de la función inmune a dosis muy elevadas; y sobre el sistema nervioso central (SNC) disminuyendo la movilidad, la temperatura, así como también propiedades analgésicas, antiinflamatorias antineoplásicas y efectos cognitivos (11,14,17)

Cannabinoides de Origen Endógeno o Sistema de Endocannabinoides,

Actualmente la definición de cannabinoide abarca, en sentido más amplio, a todos aquellos compuestos que con estructura química similar a los fitocannabinoides tienen la capacidad de ejercer efectos semejantes debido a que poseen receptores en común (14).

A partir del descubrimiento del primer receptor en el ser humano, se pensó que en el organismo podrían existir compuestos endógenos capaces de llevar a cabo los mismos efectos que los cannabinoides de origen exógeno. Pero no fue hasta 1992 cuando Devane y cols. descubrieron la N – etanolamida del ácido araquidónico (o N – Araquidonil – Etanolamida) como el primer “Endocanabinoide” (EC). A este compuesto se le denomino “Anandamida” (AEA), del sánscrito ananda, que quiere decir “dicha o bienestar interior” (9,11).

Además de la Anandamida (AEA), se han descrito otros endocannabinoides como: el 2 – Araquidonil – Glicerol (2 – AG), el éter del 2 – Araquidonil Glicerol (éter de Noladín), el O – Araquidonil – Etanolamina (virhodamina) y la N – Araquidonil – Dopamina (NADA). La Anandamida (AEA) y el 2 – AG fueron los 2 primeros en descubrirse y los más ampliamente estudiados. La principal diferencia a nivel estructural de los fitocannabinoides con los endocannabinoides es que estos últimos derivan de ácidos grasos poliinsaturados (14,18,19) (Ver Figura 1).

Por su parte, existen otros compuesto de origen lipídico que pertenecen al grupo de las N – aciletanolamidas como: (oleiletanolamida, palmitiletanolamida, homo – gamma linoleiletanolamida y docosatetraeiletanolamida), que poseen un precursor y una maquinaria enzimática de síntesis y degradación igual a la Anandamida (AEA), pero que no se unen a los receptores para cannabinoides; por lo tanto no son considerados Endocanabinoides (EC), a pesar de que juegan cierto papel de importancia junto a estos en las funciones homeostáticas (18,20).



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