Pico no se quedó tranquilo y escribió una ‘Apología’ sobre las tesis prohibidas lo cual se consideró ofensivo y soberbio de su parte. Fue juzgado y condenado por herejía y fue excomulgado, debiendo huir a Francia y allí fue detenido y conducido a la Cárcel de Vincennes.

El futuro rey de Francia Carlos VIII intercedió a su favor y fue liberado. Posteriormente aceptó una invitación de Lorenzo El Magnífico (1449-1492) para trasladarse a Florencia y se instaló allí, hasta su muerte en 1494, dos años después de su benefactor y según las anécdotas envenenado por su secretario personal.

El año 1489 finaliza el ‘Heptaplus’, donde relata de manera mística la creación del Universo. A los 28 años renuncia a sus bienes y a su principado familiar y se entrega a un profundo fervor religioso. Se entregó a la vida mendicante y el Papa Alejandro VI (Rodrigo de Borja 1492-1503) lo absuelve de cualquier imputación de herejía y lo admite de nuevo a la Iglesia Católica.

Ironías del destino que haya sido un Papa tan corrupto el que lo reintegrara a la dignidad de ser Eclesiastico. Pico nunca abjuraría de ninguna de sus tesis. Ingresó a la orden dominica y moriría a los 31 años en noviembre de 1494. Tras su muerte se publica en Bolonia ‘Disputationes adversus astrologiam divinatricem’ donde argumenta contra la práctica de la astrología. Tuvo una de las bibliotecas más ricas del Renacimiento y al estar a punto de morir la legó a un amigo con la condición de que no se lo entregara a ningún convento como era la regla en la época, lo cual nos muestra su firme convicción de rebeldía ante la autoridad eclesiástica.

Pico della Mirandola en su ‘Discurso sobre la dignidad del hombre’- ‘Oratio de dignitate hominis’ refiere: "...Nunca he filosofado sino por el amor a la pura filosofía; ni he esperado ni he buscado nunca en mis estudios y en mis meditaciones ninguna merced ni ningún fruto que no fuese la formación de mi alma y el conocimiento de la verdad, por mí supremamente ansiada. He sido siempre amante tan apasionado de la verdad que, dejada toda preocupación de los asuntos privados y públicos, me he dedicado por entero a la paz contemplativa. De ésta, ni las calumnias de envidiosos ni los dardos de los enemigos han podido hasta aquí ni podrán nunca apartarme. Ha sido la filosofía quien me ha enseñado a depender de mi sola conciencia, más que de los juicios de los otros y estar atento siempre no al mal que se dice de mí, sino a no hacer o decir algo malo yo mismo".

Para muchos este discurso es llamado ‘Manifiesto del Renacimiento Italiano’ donde expone el objetivo y la finalidad de su especulación filosófica, la cual mantuvo durante toda su vida y expone: “Al hombre, último llegado a la creación no le quedaban disponibles ninguno de los bienes que ya habían sido repartidos entre las demás criaturas. Entonces Dios estableció que le fuera común todo lo que había dado singularmente a los demás, por eso escogió al hombre como obra de naturaleza indefinida y una vez que lo hubo colocado en el centro del mundo, le habló así, no te he dado Oh Adán ningún lugar determinado ni una presentación propia, ni ninguna prerrogativa exclusiva tuya, pero aquel lugar, a aquélla presentación, aquellas prerrogativas que tu desees la obtendrás y conservaras según tus deseos y según tu lo entiendas. La naturaleza limitada de los demás esta contenida en leyes prescritas por mí. Tú lo determinaras sin ninguna barrera, según tu arbitrio y al parecer de tu arbitrio la entrego. Te puse en el centro del mundo para que desde allí pudieses darte mejor cuenta de todo lo que hay en el mundo, No te he hecho celeste ni terreno, mortal ni inmortal, por que por ti mismo casi libre y soberano artífice, te formes y te esculpas en la forma que tu desees .Tu podrás degradarte en las cosas inferiores y tu podrás según tu deseo, regenerarte en las cosas superiores, que son divinas”.

Una de sus frases más famosas fue: “Tu eres tres personas, la que la gente piensa que eres, la que tu crees que eres y la que Dios sabe que eres”