Las conclusiones aportadas por un nuevo Consenso sobre sepsis, esta vez Europeo, y publicadas en 1994, pretendieron matizar más aún las definiciones aportadas tres años atrás por los norteamericanos y establecer con ello criterios más rigurosos en la selección de los pacientes que fueran a ser incluidos en los futuros ensayos clínicos destinados a evaluar las novedades terapéuticas en el shock séptico. 32

La sepsis es un fenómeno que comienza con la infección protagonizada por un microorganismo que invade al huésped atravesando sus barreras epiteliales (piel o mucosas). Antes de que los antibióticos se prodigasen, los microorganismos más frecuentes eran los gram positivos, especialmente el Streptococcus pyogenes y el Staphylococcus áureas. Sin embargo, con la introducción paulatina de los antibióticos de amplio espectro los microorganismos gram negativos (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus y Pseudomonas aeruginosa) fueron protagonizando la mayoría de las infecciones causantes de sepsis.

En el momento actual, por la aparición de cepas de estafilococos resistentes a antibióticos, la incidencia de sepsis causada por ambos tipos de gérmenes parece haberse igualado en la mayoría de los hospitales. La sepsis y el shock séptico, por último, también pueden ser causados por virus, hongos, Rickettsias, protozoos o metazoos 33. Si la respuesta inflamatoria del huésped es adecuada la infección se controla y los microorganismos o sus toxinas son eliminados o neutralizados. Sin embargo, si la respuesta es localmente insuficiente, ésta se perpetúa por mecanismos moleculares que la tornan excesiva o incontrolada y acaban afectándose órganos distantes del foco infeccioso inicial.

Estos mecanismos moleculares que, teóricamente, deberían tener finalidad defensiva, ponen de manifiesto la imperfección de un sistema inmunitario que en determinadas circunstancias se vuelve contra uno mismo de forma suicida 34. El sistema inmunitario opera con elementos celulares que interactúan entre sí utilizando mediadores y receptores químicos. Una de las familias de mediadores mejor conocidas son las citoquinas proinflamatorias (Factor de necrosis tumoral [TNF], Interleucina-1 [IL-1], Interleucina-6 [IL-6]), las cuales son liberadas a la circulación sanguínea y causan la activación de varias células, como neutrófilos, monocitos, macrófagos, plaquetas y células endoteliales. Así mismo, son también responsables de la activación de las cascadas proteicas plasmáticas: coagulación, fibrinolisis, complemento y calicreína-quinina; de mediadores lipídicos: eicosanoides (metabolitos del Ácido araquidónico) y Factor activador de plaquetas (PAF); y por fin, de radicales de oxígeno y óxido nítrico.

Pronto se comprobó que, de forma simultánea, en esta respuesta orgánica también se producían citoquinas antiinflamatorias (Interleucina- 10 [IL-10]), antagonistas de citoquinas (antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1Ra] y receptores solubles del TNF [sTNF-R]).35,36

Consecuentemente, es importante acabar desterrando ideas pasadas que concebían la presencia de los microorganismos en la sangre como la principal causante de la morbimortalidad en la sepsis. 37 Nadas más lejos de la realidad. Hoy día se sabe que la infección por sí misma no es la causa de las repercusiones sistémicas, sino que es la propia respuesta del organismo a la infección la que origina la mayoría de los problemas del paciente.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la pregunta que cabe realizarse es cómo se interpreta una respuesta orgánica en la que se comprueba la presencia de elementos moleculares de signos contrarios: citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias. La teoría esgrimida por R.C. Bone38 pretende aclarar la incógnita suscitada: la respuesta proinflamatoria intensa contribuye al inicio y al mantenimiento de la sepsis, pero también se produce una respuesta compensatoria antiinflamatoria que pretende restaurar la homeostasis. Cuando se produce una excesiva cantidad de mediadores proinflamatorios que apocan la respuesta antiinflamatoria el resultado sería una progresiva respuesta inflamatoria sistémica con fracaso multiorgánico. Por el contrario, una respuesta antiinflamatoria excesiva causaría inmunosupresión, que también sería considerada causa de fallo multiorgánico. Por lo expuesto, parece que el fracaso terapéutico estriba en la enorme dificultad que conlleva el equilibrio inmunológico entre dos fuerzas de sentido contrario que son estimuladas al mismo tiempo por un agente exógeno al individuo 9.

Estudiaremos a continuación, y de forma detallada, los diferentes mediadores, exógenos y endógenos, implicados en los mecanismos fisiopatogénicos de la sepsis y el shock séptico.

MEDIADORES EXÓGENOS

Endotoxina

La endotoxina o lipopolisacárido (LPS) es un componente estructural de la membrana externa de las bacterias gram negativas y es el factor microbiano, entre los que activan la respuesta inflamatoria, mejor caracterizado y estudiado, considerándosele el mediador exógeno más importante del shock séptico. 40-42 Estructuralmente está formada por dos dominios químicamente diferentes, uno hidrofílico (antígeno 0 y núcleo central) y otro hidrofóbico (lípido A). Este último, de composición semejante en todas las enterobacterias, es el principal responsable de la toxicidad del LPS 43.

Cuando la endotoxina es inyectada en animales de experimentación, provoca un estado muy parecido al del shock séptico, con hipotensión y disfunción orgánica. Este trastorno en la homeostasis hemodinámica está relacionado, en gran parte, con la liberación masiva de una amplia variedad de mediadores endógenos merced a la capacidad que tiene el LPS para unirse y activar diferentes tipos celulares (macrófagos, células endoteliales y plaquetas) y sistemas enzimáticos del medio extracelular (sistema del complemento, cascada de la coagulación y el sistema kalicreína-cinina)44. Más detalladamente, el LPS se puede unir a varias moléculas de superficie de células de mamíferos pero la única proteína de unión que le permite efectuar una señal funcional patológica en las células es CD14 que se expresa en monocitos, macrófagos, granulocitos y con menor intensidad en linfocitos B.45

En el plasma, el LPS puede unirse a proteínas como la proteína enlazante de LPS (LBP), formando un complejo que favorece y aumenta la sensibilidad del receptor CD14 al LPS.46 El resultado de la interacción LPS-receptor CD14 potencia la fosforilación y activación de quinasas intracelulares, en concreto, proteína tiroxina quinasas (PTK) y MAP quinasa, del inglés, Mytogen Activated Protein quinasa. Las quinasas activadas modulan la expresión genética de la célula incrementando, en este caso, los niveles de ARN mensajero que codifican proteínas tales como las citoquinas, receptores de citoquinas, moléculas de adhesión, proteínas de fase aguda, factor tisular o la enzima sintasa NO (Óxido Nítrico) inducible. 47,48 Es decir, como resultado final se obtiene la liberación de mediadores que activan, intensifican y perpetúan la respuesta inflamatoria que de esta forma, puede volverse incontrolada.

Además de activar a monocitos, granulocitos y linfocitos B, LPS también estimula células CD14 negativas, como son las células endoteliales y los fibroblastos. Este efecto parece ser mediado por CD14 soluble que es liberado por los monolitos en dos formas: alfa y beta. Estas dos formas solubles de receptor permiten una función activadora a distancia.

Exotoxinas:

Los microorganismos habitualmente implicados en la secreción de exotoxinas con capacidad de provocar síndromes de hipotensión y de shock son el Staphyilococcus áureas (síndrome del shock tóxico provocado por la exotoxina TSST-1) y el Streptococcus pyogenes (exotoxina A). Las exotoxinas de ambos pertenecen al grupo de los superantígenos, dotados de una gran capacidad de estimulación del sistema inmunitario induciendo una importante proliferación no específica de linfocitos T y producción de citoquinas. 49

Peptidoglicanos:

Son compuestos elementales de la pared celular de todas las bacterias. La infusión de peptidoglicanos en animales de experimentación induce fiebre y cambios hemodinámicos comparables a los inducidos por la endotoxina, aunque de menor intensidad.