MEDIADORES ENDÓGENOS
Sistema del complemento:
La activación del sistema del complemento en el shock séptico puede ser producida por LPS, por lesión directa extensa de los tejidos blandos, o por interacción con el sistema de coagulación (conversión de C1 a C1 activado por el factor Hageman activado) o con los sistemas fibrinolíticos (conversión de C1 a C1 activado por plasmina). La activación del complemento es importante, porque aumenta la permeabilidad del endotelio y produce la degranulación de los mastocitos con liberación de sustancias vasodilatadores (acciones mediadas por las anafilotoxinas C3a y C5a). Así mismo C5a es un potente quimioatrayente estimulando la migración, adherencia y agregación de las células polimorfonucleares con lo que potencia a los neutrófilos en su lesión oxidativa y proteolítica del endotelio.
Sistema de la coagulación:
La sepsis se acompaña frecuentemente de coagulación intravascular diseminada (CID).36 La consecuencia de este acontecimiento fisiopatológico sin freno puede ser fatal por el acumulo de microtrombos en la microcirculación de cualquier órgano, que impiden la normal circulación de la sangre y el normal intercambio de oxígeno y nutrientes. En su patogenia concurren. 50,51
a) Un aumento de la activación de la coagulación,
b) Una depresión de los mecanismos inhibidores de la coagulación.
c) Una inhibición del sistema fibrinolítico.
La cascada de la coagulación se activa, bien por la vía extrínseca, por medio del factor tisular producido por fagocitos mononucleares y las células endoteliales, o bien por la vía intrínseca, al activar el LPS directamente al factor H a g e m a n. Las alteraciones de la función de los mecanismos inhibidores de la coagulación se atribuyen a la disminución de antitrombina III (AT-III) y a la inhibición del sistema proteína C-proteína S. AT-III es rápidamente consumido por la progresiva formación de trombina. La proteína C se activa mediante la formación de un complejo con trombina, trombomodulina, una proteína endotelial, y proteína S. En la sepsis, el TNF inhibe la síntesis de trombomodulina endotelial, por lo que disminuye la actividad antitrombogénica de la proteína C 52. La inhibición del sistema fibrinolítico se debe al incremento en la concentración plasmática del inhibidor del plasminógeno activado tipo I (PAI-1), acontecimiento observado a la hora de la administración de LPS.
En la sepsis se produce un estado de máxima sensibilización de las plaquetas, responsable de que éstas expresen en su superficie moléculas de adhesión 53, que desempeñan una función fundamental en la agregación de las plaquetas entre sí y en su adhesión al endotelio vascular y a los neutrófilos.
Estos conglomerados son retenidos en la microcirculación y agravan la perfusión de los órganos. Esta sensibilidad plaquetaria viene mediada por sustancias inflamatorias de fase aguda, como fibrinógeno, derivado de proteína C reactiva, complemento e IL-6.
En la agregación plaquetaria al endotelio también participa activamente el endotelio mediante la expresión de endotelina-1 (ET-1).54 ET-1 induce la liberación de factor Von Willebrand por las células endoteliales que contribuye a la adherencia de la plaqueta al endotelio. Además ET-1 estimula la actividad fosfolipasa y la liberación de Tromboxano A2, conocido factor por favorecer la vasoconstricción y la agregación plaquetaria.
Así mismo en la sepsis se produce el factor activador plaquetario (PAF), fosfolípido producido por numerosas células como macrófagos, neutrófilos, plaquetas y células endoteliales en respuesta a diferentes estímulos tanto inmunológicos como no inmunológicos. Entre sus efectos se citan la inducción de agregación plaquetaria y trombosis intravascular.
Sistema Kalicreína–cinina:
La activación del sistema de contacto de la coagulación (vía intrínseca de la coagulación, mediada por el LPS al activar al factor XII de Hageman) genera bradicinina a partir de cininógeno. La bradicinina es un potente hipotensor, acción mediada por el óxido nítrico y la prostaciclina liberados por el endotelio vascular, inducido por la bradicinina.
Metabolitos del ácido araquidónico:
El LPS estimula la capacidad de los macrófagos para producir metabolitos del ácido araquidónico 55, genéricamente denominados eicosanoides, bien por la vía de la ciclooxigenasa sintetizándose las diferentes prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX), bien por la vía de la lipooxigenasa produciéndose los leucotrienos (LT). Este efecto podría estar mediado por la activación directa de la fosfolipasa de membrana por parte del TNF-alfa. Como mecanismo de retroalimentación, estos eicosanoides han demostrado in vitro su capacidad de modular la producción de citoquinas, así como alguno de los efectos de dichas sustancias sobre las células diana. 34
Los principales eicosanoides hoy día implicados en la mediación de los efectos de la endotoxina son el Tromboxano A2 (TXA2), la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina E2 (PGE2) y el leucotrieno B4 (LTB4).
Citoquinas: cuando se descubrió en 1985 que una citoquina, TNF-alfa, producía los mismo síntomas que la endotoxemia, esto es, fiebre, hipotensión arterial, acidosis metabólica, hipertrigliceridemia y taquicardia la investigación se polarizó hacia el estudio de las citoquinas como mediadores centrales en las consecuencias deletéreas de la infección. 56,57 Según mencionamos anteriormente, en la infección incontrolada que ocasiona una sepsis existe una liberación simultánea de citoquinas de signos contrapuestos: proinflamatorias y antiinflamatorias. Es, precisamente, la falta de equilibrio en la secreción de las mismas el detonante, si no se detiene a tiempo, que conduce a los dos grandes trastornos hemodinámicas precursores del fallo irreversible en cadena de todos los órganos de la economía: el fallo cardíaco como bomba y la alteración de la microcirculación. Las citoquinas proinflamatorias TNF-alfa e IL-1 son los principales mediadores endógenos de la sepsis. 58,59 Ambas citoquinas tienen diferente estructura y receptores aunque sus actividades biológicas se superponen y son sinérgicas. El TNF-alfa es secretado mayoritariamente por los macrófagos estimulados por la endotoxina, si bien también puede ser sintetizado por otras células como monocitos, mastocitos, células Kupffer, astrocitos, estimulados, no sólo por la endotoxina sino también por exotoxinas, virus, antígenos de hongos y parásitos, fracción C5a del complemento y complejos antígeno anticuerpo. Existen dos formas de IL-1: alfa y beta, que se unen a los mismos receptores y tienen idénticos efectos biológicos. La forma alfa rara vez se encuentra en los líquidos corporales en forma soluble, al contrario que la forma beta. En la sepsis la forma beta alcanza elevadas concentraciones plasmáticas, aunque por lo regular son inferiores a las que alcanza el factor TNF-alfa.
Una propiedad fundamental de estas citoquinas proinflamatorias es inducir en las células que activan la expresión de una variedad de genes que implican a la microcirculación y al ambiente tisular más próximo. 33 Es decir, “genes inflamatorios”, cuya activación traduce la síntesis de otros miembros de la familia de las citoquinas y la síntesis de enzimas encargadas, a su vez, de la regulación de mediadores inflamatorios de pequeño peso molecular. Tales mediadores son las prostaglandinas, los leucotrienos y el óxido nítrico.
En este sentido, la IL-1 y el TNF-alfa son potentes inductores de la expresión genética que codifica la síntesis de fosfolipasa A2 tipo 2 y la ciclooxigenasa-2, enzimas, ambas, determinantes en la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. 47 Ensayos clínicos con humanos en los que se administró dosis reducidas de IL-1 y TNF-alfa advirtieron que éstos experimentaban fiebre, dolores de cabeza y artromialgias, síntomas que se desvanecían con la administración de un antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenasa. 60 Adicionalmente, la IL-1 y el TNFalfa son potentes inductores de la expresión genética que codifica la síntesis de sintasa NO inducible, con el correspondiente aumento en la producción endotelial de NO, máximo responsable de la hipotensión vascular que acontece en la sepsis. 61-63