El sistema vascular se encuentra recubierto por una monocapa de células endoteliales que constituyen una barrera parcial que permite la entrada y salida de moléculas, entre ellas las LDL. Las LDL atraviesan el endotelio por un proceso, que se ve favorecido en los puntos de bifurcación y áreas de curvatura de las arterias. Ciertos factores de riesgo, como la hipertensión o la hipercolesterolemia, favorecen la penetración y la retención de las LDL en la íntima. Los proteoglicanos y glicosaminoglicanos presentes en la íntima interaccionan con las LDL, lo que favorece su retención y los procesos de modificación, tanto proteolíticos como oxidativos. En la oxidación de las LDL intervienen en un primer momento las células endoteliales, y posteriormente las células musculares lisas (CML) y los macrófagos. La oxidación de las LDL afecta tanto a los ácidos grasos, que pueden llegar a fragmentarse generando grupos aldehído y cetonas, como a las apoproteínas. Los intermediarios altamente reactivos que se generan en el proceso de oxidación se unen de modo covalente con la apoB, apoproteína mayoritaria de las LDL, modifican su carga global y generan nuevos epítopos. Estas LDL modificadas no son reconocidas por el receptor de las LDL nativas sino por los receptores scavenger de monocitos y células musculares lisas (CML). La acumulación masiva de LDLox en estas células las convierte en células espumosas (15).

El término disfunción endotelial hace referencia a cualquier alteración de la fisiología del endotelio que produzca una descompensación de las funciones reguladoras que éste realiza. Estas funciones se ejercen a través de una estricta regulación de factores que en algunos casos operan antagónicamente. Así, el endotelio regula el tono vascular mediante la producción de moléculas vasodilatadoras como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2) y sustancias vasoconstrictoras como la endotelina y la angiotensina II. El endotelio también expresa proteínas de membrana que actúan como moléculas de adhesión para receptores específicos de monocitos y linfocitos T. Estas moléculas son selectinas (E-selectina, P-selectina).

La disfunción endotelial puede producir: a) un aumento de la permeabilidad, lo que facilita la acumulación de LDL en la íntima; b) una sobreproducción de las moléculas de adhesión y sustancias quimiotácticas, lo que facilita la unión y migración de monocitos, y c) una perturbación del balance entre los agentes vasoactivos o entre sus funciones pro- y anti-trombogénicas, con el consiguiente incremento de la adhesión de plaquetas. Son múltiples los factores que pueden provocar disfunción endotelial; los más estudiados incluyen sustancias inmunorreguladoras como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1), toxinas bacterianas como el lipopolisacárido y, sobre todo, el colesterol y las LDLox (15,16).

El óxido nítrico (NO) liberado por el endotelio no sólo es importante para mantener el tono arterial sino que también evita la proliferación de las células musculares lisas (CML), disminuye la adhesión de monocitos y la agregación de plaquetas y preserva de la oxidación a las LDL (16).

Debido al carácter de respuesta inflamatoria-fibroproliferativa crónica del proceso aterosclerótico, los monocitos y linfocitos T juegan un papel clave tanto en su génesis como en la progresión de las lesiones. Probablemente el primer fenómeno celular detectable morfológicamente sea la adhesión focal de monocitos circulantes al endotelio y su migración a la íntima. El aumento de la unión de monocitos al endotelio, que se observa en las lesiones ateroscleróticas, se debe a un incremento de la expresión de las moléculas de adhesión mencionadas anteriormente, que son inducidas por agentes proaterogénicos. Los monocitos se adhieren al endotelio y penetran en la íntima, atraídos por las LDLox y otras sustancias quimiotácticas sintetizadas por el endotelio activado, como el MCP-1 (16,17).

La activación en la íntima de los monocitos a macrófagos es estimulada por las LDLox y diferentes moléculas producidas por los linfocitos T, las células endoteliales y las células musculares lisas (CML). Los linfocitos T producen interferón-gamma (INF-gamma) y factor de necrosis tumoral (TNF) que activan los monocitos, y factores estimuladores de la formación de colonias como el GM-CSF. Los macrófagos poseen la capacidad de fagocitar y eliminar sustancias nocivas, particularmente LDL modificadas. Los macrófagos captan grandes cantidades de LDLox y acumulan en el citoplasma el colesterol en forma esterificada. La captación de estas LDL modificadas se produce mediante los receptores scavenger. Los macrófagos acumulan grandes cantidades de colesterol y se convierten en células espumosas.

En las lesiones avanzadas destaca el papel de los macrófagos como fuente de factores de crecimiento, citoquinas y otras sustancias que actúan como factores quimiotácticos y estimulantes de la proliferación de las CML. En particular destaca el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la IL-I y el factor de necrosis tumoral (TNF). También producen el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), que es un potente inductor de la síntesis y secreción de tejido conectivo en las células musculares lisas (CML). A los macrófagos y linfocitos T se les atribuye un papel activo en los procesos que contribuyen a la ruptura de las placas ateroscleróticas. Las placas, de localización normalmente excéntrica, son más vulnerables en las áreas bisagra o zonas de unión a la pared. En estas áreas abundan los macrófagos y linfocitos T. Estas células debilitan la cápsula fibrosa de las placas porque segregan factores que inhiben la síntesis de las proteínas de matriz (17,18).

Las células musculares lisas (CML) son el componente celular mayoritario de las lesiones ateroscleróticas jóvenes y de las placas reestenosadas posrevascularización. En las lesiones ateroscleróticas las células musculares lisas (CML) se encuentran desorganizadas y han perdido la capacidad de regular el tono vascular. Las células musculares lisas (CML) de la capa media son activadas por moléculas segregadas por el resto de células presentes en las lesiones ateroscleróticas. Las células musculares lisas (CML) experimentan una transformación fenotípica que afecta a su morfología y sobre todo a su función. Células musculares lisas (CML) de fenotipo contráctil no proliferativo se transforman en células que proliferan activamente, que migran atraídas por agentes quimiotácticos y que producen proteínas de matriz extracelular. La rotura espontánea de una placa aterosclerótica o la disrupción provocada por técnicas de revascularización, como la angioplastia, ocasiona la pérdida de los elementos antitrombóticos del endotelio (óxido nítrico (NO), PGI2, t-PA, etc.) y la exposición de estructuras de la pared que producen la formación de trombos. Las plaquetas al agregarse liberan el contenido de sus gránulos ricos en mitógenos que inducen la migración y proliferación de las células musculares lisas (CML) (17).

La migración de las células musculares lisas (CML) es controlada de forma redundante por un conjunto de moléculas que incluye el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), la angiotensina II, la trombina y sobre todo el PDGF-BB. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es producido por las plaquetas, las células endoteliales y los macrófagos. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) induce la expresión de proteasas que degradan la matriz extracelular como el activador del plasminógeno, plasmina, MMP-2 y MMP-9. La pérdida del endotelio producida por una lesión vascular hace que persista durante varias semanas la interacción de plaquetas con la pared, lo que produce una liberación permanente de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Con la pérdida del endotelio desaparece la inhibición que en condiciones normales ejerce el óxido nítrico (NO) sobre la proliferación de las células musculares lisas (CML). Además, la presencia de LDLox en las áreas lesionadas potencia la proliferación de las células musculares lisas (CML). Otros agentes como trombina y la angiotensina II promueven también la proliferación de las células musculares lisas (CML). La producción de matriz extracelular por las células musculares lisas (CML) es estimulada especialmente por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). Otros factores como la trombina y la angiotensina II, que activan la producción de PAI-1, facilitan la acumulación de matriz extracelular ya que reducen la lisis de las proteínas de matriz por la plasmita (18).

La formación de trombo coronario, frecuentemente secundaria a la rotura de placas ateroscleróticas, juega un papel fundamental en el desarrollo de los síndromes coronarios agudos. Asimismo, la trombosis mural en las zonas que presentan placas fisuradas, es un importante mecanismo en la progresión de la aterosclerosis incluso en ausencia de síntomas clínicos. Por tanto, el papel de las plaquetas y de los fenómenos de la coagulación son de suma importancia. Cualquiera de los mecanismos de activación plaquetaria induce la subsiguiente exposición de receptores de glucoproteína (GP) IIb-IIIa. Macromoléculas adhesivas como el fibrinógeno, el factor von Willebrand y la fibronectina se unen a glucoproteína (GP) IIb-IIIa y forman puentes de unión con otras plaquetas, desencadenando el proceso de agregación plaquetaria y la formación del trombo (19).