Anatomía patológica.

En los últimos años, la obtención de biopsias bronquiales mediante fibrobroncoscopia ha permitido conocer mejor las lesiones anatomopatológicas del asma. Las lesiones típicas son fragilidad del epitelio, infiltración de éste y de la submucosa por células inflamatorias y engrosa-miento de la membrana basal. La fragilidad del epitelio se traduce por su tendencia a la descamación. El infiltrado inflamatorio del asma destaca por estar constituido por numerosos eosinófilos activados, hecho que se demuestra por la presencia de productos citotóxicos segregados por ellos. Junto con la infiltración eosinófila destaca la presencia de linfocitos del tipo colaboradores (helper-inducer), identificados mediante el marcador de superficie CD4, los cuales están activados, hecho que se demuestra por la presencia del marcador CD25 que señala la secreción de interleucina 2 (IL-2). (3)

El número de mastocitos en la mucosa bronquial y en las secreciones bronquiales también está aumentado en los asmáticos; además, algunas alteraciones en sus gránulos citoplasmáticos sugieren que las citadas células están en actividad. El aumento en el grosor de la membrana basal es una de las lesiones histológicas más características del asma. Estudios recientes han demostrado que, en realidad, no se trata del engrosamiento de esta membrana, sino del incremento del depósito de colágeno por debajo de ella. Mediante es-tudios inmunohistoquímicos se ha comprobado que el depó-sito está formado por colágeno de los tipos I, III y V, junto con fibronectina, sustancias probablemente sintetizadas por un tipo especial de célula, con características intermedias entre el fibroblasto y la célula muscular lisa denominado miofibroblasto, cuyo número está incrementado en esta zona subepitelial. En las biopsias bronquiales de los pacientes asmáticos también se puede observar hipertrofia del músculo liso y de las glándulas mucosas. En los pacientes con asma moderada o grave es habitual la presencia de numerosos tapones de moco que ocluyen parcial o totalmente la luz de bronquios y bronquiolos. (2)

Fisiopatología

La obstrucción de la vía aérea en el asma se debe a la combinación de varios factores, que incluyen el espasmo del músculo liso de la vía, el edema de la mucosa, el aumento de la secreción de moco, la infiltración celular de las paredes de la vía aérea (sobre todo por eosinófilos y linfocitos) y la lesión y descamación del epitelio respiratorio.

El broncospasmo asociado a la contracción del músculo liso se consideraba el factor más importante en la obstrucción de las vías aéreas. Sin embargo, en el momento actual se sabe que la inflamación resulta fundamental, sobre todo en el asma crónico. Incluso en las formas leves de asma se produce una respuesta inflamatoria, en la que participan principalmente eosinófilos y linfocitos activados, aunque también se observan neutrófilos y mastocitos; también se presenta una descamación de células epiteliales. Los mastocitos parecen importantes en la respuesta aguda a los alergenos inhalados y quizá al ejercicio, pero resultan menos importantes que otras células en la génesis de la inflamación crónica. El número de eosinófilos en sangre periférica y en las secreciones de la vía aérea se correlaciona de forma estrecha con el grado de hiperreactividad bronquial.

Todos los asmáticos con enfermedad activa muestran característicamente unas vías aéreas hiperreactivas, lo que se manifiesta como una respuesta broncoconstrictora a diversos estímulos. El grado de hiperreactividad guarda una estrecha relación con la magnitud de la inflamación y ambos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y con la necesidad de fármacos. Sin embargo, no siempre se conoce la causa de esta hiperreactividad, a la que pueden contribuir las alteraciones estructurales. Por ejemplo, la descamación del epitelio (por la proteína básica principal de los eosinófilos) determina la pérdida del factor relajante producido por el epitelio y de la prostaglandina E2, sustancias implicadas en la respuesta contráctil a los mediadores de la broncoconstricción. Las endopeptidasas neutras responsables del metabolismo de los mediadores de la broncoconstricción (como la sustancia P) son producidas por las células epiteliales y también se pierden cuando se lesiona el epitelio. Otra posible causa de esta hiperreactividad bronquial es la remodelación de la vía aérea, que hace que aumente ligeramente el grosor de la misma.

Muchos mediadores de la inflamación presentes en las secreciones de la vía aérea de los pacientes asmáticos contribuyen a la broncoconstricción, la secreción de moco y la pérdida de líquido en la microvasculatura. La extravasación de líquido, un elemento constante en la reacción inflamatoria, produce el edema submucoso, aumenta la resistencia de la vía aérea y contribuye a la hiperreactividad bronquial. Los mediadores de la inflamación se pueden formar o liberar como consecuencia de las reacciones alérgicas que se producen en el pulmón e incluyen la histamina y productos derivados del metabolismo del ácido araquidónico (leucotrienos y tromboxano, que pueden aumentar la reactividad de la vía aérea). Los leucotrienos cisteinilo, LTC4 y LTD4, son los broncoconstrictores más importantes estudiados hasta el momento en seres humanos. En el momento actual no se considera que el factor activador de las plaquetas sea un mediador importante en el asma.

La activación de las células T en la respuesta alérgica constituye una característica esencial en la inflamación del asma. Las células T y sus productos de secreción (citocinas) perpetúan la inflamación en la vía aérea. Las citocinas producidas por una línea determinada de linfocitos T, las células T CD4Th2 (de tipo colaborador), facilitan el crecimiento y la diferenciación de las células inflamatorias, su activación y migración hacia las vías aéreas y prolongan su supervivencia en las mismas. Las principales interleucinas son la IL-4, necesaria para la producción de IgE; la IL-5, que se comporta como un quimiotáctico para los eosinófilos, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, cuyos efectos sobre los eosinófilos se parecen a los de IL-5, aunque son de menor potencia.

La broncoconstricción colinérgica refleja se produce posiblemente como respuesta aguda a la inhalación de sustancias irritantes; sin embargo, los neuropéptidos liberados de los nervios sensitivos en la vía refleja axonal pueden resultar mucho más importantes. Estos péptidos, entre los que se incluyen la sustancia P, la neurocinina A y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, hacen que aumente la permeabilidad vascular y la producción de moco y facilitan la broncoconstricción y la vasodilatación bronquial.

Los cambios fisiopatológicos descritos antes producen diversos grados de obstrucción de la vía aérea y hacen que la ventilación no sea uniforme. El mantenimiento del flujo en zonas hipoventiladas hace que se altere la relación ventilación/perfusión, con la consiguiente hipoxemia arterial. En las fases iniciales de una crisis, el paciente compensa esta situación hiperventilando las zonas no obstruidas del pulmón con disminución de la PaCO2. Cuando progresa el ataque, se altera la capacidad de hiperventilar por el progresivo estrechamiento de la vía aérea y la fatiga muscular, con agravamiento de la hipoxemia y elevación progresiva de la PaCO2, que determinan acidosis respiratoria. En este momento el paciente se encuentra en insuficiencia respiratoria. (2)