Unos años después, en 1875, y de forma casual, el químico sueco Alfred Nobel, dio con la manera de convertir la nitroglicerina en el explosivo más potente que nunca el ser humano había conseguido. El colodión era una sustancia que en aquella época se usaba para cubrir heridas, una especie de gelatina que Nobel usó para un dedo que se había cortado. Según contaba el mismo químico, se le ocurrió que esa sustancia podría mezclarse con la inestable nitroglicerina y obtener así una sustancia manejable y segura, pero que mantuviera las características explosivas. Había nacido la dinamita. Los biógrafos de Sobrero cuentan que, aunque Nobel siempre reconoció el papel pionero del italiano, éste siempre sufrió al ver en lo que se había convertido su descubrimiento: "cuando pienso en todas las víctimas causadas por las explosiones de nitroglicerina, en el terrible instrumento que hemos fabricado, me avergüenzo de admitir que yo fui su descubridor".

Pero, paralelamente, la nitroglicerina, en pequeñas cantidades y neutralizando su poder explosivo, se empezaba a convertir rápidamente en uno de los medicamentos más usados para combatir la angina de pecho, un dolor producido por el mal funcionamiento del sistema cardiovascular. De hecho, incluso en la actualidad sigue siendo uno de los remedios más utilizados, aunque comporta algunos efectos secundarios adversos (como dolores de cabeza en muchos pacientes), desarrolla tolerancia y, lo que es peor, no previene el infarto, aliviando solamente el dolor. Como ironía de la historia del nacimiento de la nitroglicerina, el propio Nobel sufrió angina de pecho, y le fue prescrita la nitroglicerina. No la usó, y en poco tiempo, en 1896, murió de enfermedad coronaria.

La nitroglicerina, en cualquier caso, continuó su historia. Los nitratos orgánicos disponibles para uso clínico son el trinitrato de glicerol (1932), el dinitrato de isosorbide (1946), el tetranitrato de pentaeritritol (1946) y el mononitrato de isosorbide (1981). En la actualidad, los nitratos están disponibles en una amplia variedad de formulaciones. Diversos estudios han puesto de manifiesto el beneficio, en términos de reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal, del tratamiento de la hipertensión arterial, aunque en los últimos años disponemos de nuevas evidencias que nos obligan a modificar la estrategia terapéutica en algunos casos.

Hasta la actualidad, los resultados de múltiples estudios disponibles indican que en la hipertensión arterial lo más importante es normalizar los valores de la presión arterial, con un control más estricto en los hipertensos de mayor riesgo (diabéticos, lesión de órgano diana y enfermedad cardiovascular asociada). La individualización del tratamiento constituye la base de la elección de fármacos antihipertensivos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los hipertensos con ciertas enfermedades asociadas obtienen un mayor beneficio de determinados grupos farmacológicos. Haremos referencia al uso del dinitrato de isosorbide, puesto que es el medicamento que empleamos en el tratamiento de la urgencia hipertensiva comparado con otros dos fármacos que son la nifedipina y el captopril los cuales tiene bien ganado su lugar en el tratamiento de la urgencia hipertensiva.

El isosorbide dinitrato es un nitrato orgánico de una duración media-larga que se utiliza en el tratamiento y la prevención de la angina pectoris. También se ha utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en particular asociado a la hidralazina (un vasodilatador arteriolar), en el tratamiento de los espasmos esofágicos, y en la hipertensión arterial. (39,40). El dinitrato de isosorbide ha demostrado reducir selectivamente la presión arterial sistólica, sin afectar la diastólica, en ancianos con hipertensión sistólica aislada. La terapia con nitratos orales además, pudiese atenuar el incremento en la onda de pulso, principal responsable de la alta presión sistólica en el anciano, con menos efectos en la diastólica. (41, 42, 43, 44, 45). Más estudios, se requieren para la actual recomendación de estos medicamentos, en dichos pacientes.

Mecanismo de acción: igual que otros nitritos y nitratos orgánicos el isosorbide dinitrato es convertido de óxido nítrico (NO) un radical libre que también se forma endógenamente en las células endoteliales vasculares, constituyendo el factor de crecimiento derivado del endotelio (EDGF). El óxido nítrico produce una relajación de los músculos lisos vasculares activando la guanilatociclasa, una enzima clave en la síntesis del cGMP (3',5'-guanosina monofosfato cíclico). Este es un segundo mensajero que activa toda una serie de fosforilizaciones (a su vez catalizadas por proteína kinasas) que finalizan en la desfosforilización de la cadena ligera de miosina de la fibra muscular lisa, con la subsiguiente liberación de iones de calcio. Como el estado contráctil de los músculos lisos se debe a las cadenas ligeras de miosina fosforiladas, su desfosforilización ocasiona la liberación de calcio, relajando las células musculares lisas y produciendo vasodilatación de todos los vasos, incluyendo las arterias coronarias. Algunos autores creen que los efectos de los nitratos se deben mas a sus acciones sobre el balance del oxígeno del miocardio (por una reducción de las presiones sistémicas y pulmonares - es decir de la postcarga- y por una reducción del gasto cardíaco secundaria a una disminución de las resistencias periféricas) que a sus efectos vasodilatadores coronarios. En efecto, los nitratos relajan el lecho venoso periférico, reduciendo el retorno venoso y, por tanto, la precarga. Además, los nitratos reducen tanto la impedancia como la presión de llenado venoso, lo cual a su vez, reduce la tensión de la pared del ventrículo izquierdo. De esta manera, los nitratos aumentan la capacitancia venosa y reducen las resistencias arteriolares periféricas, reduciendo la precarga y la postcarga, lo que a su vez implica una reducción de la demanda de oxígeno. Aunque en los pacientes con corazones normales, los nitratos aumentan el flujo coronario por su efecto vasodilatador, en los pacientes con isquemia los nitratos no aumentan el flujo coronario total sino que redistribuyen la sangre por las áreas isquémicas. (40, 41, 46,47)

Los nitratos ocasionan una taquicardia refleja y un aumento de la contractilidad del miocardio que normalmente tendrían que aumentar la demanda de oxígeno. Sin embargo, los efectos sobre la tensión de la pared del ventrículo izquierdo y sobre el gasto cardíaco hacen que el balance neto sea una reducción de la demanda de oxígeno con la subsiguiente reducción del dolor isquémico en la angina. El isosorbide dinitrato relaja todo tipo de músculo liso, incluyendo los músculos bronquiales, biliares, gastrointestinales, uretrales y uterinos, siendo un antagonista funcional de la acetilcolina, norepinefrina e histamina. Cuando se administra en dosis elevadas, el isosorbide dinitrato produce importantes reducciones de la presión arterial que pueden llegar a provocar incluso un síncope en los sujetos en los que esta caída no es compensada por una taquicardia refleja. Aunque las dosis usuales no suelen producir estos efectos, el paciente debe estar sentado o acostado durante e inmediatamente después de la administración de isosorbide.

Farmacocinética: después de una dosis oral, el isosorbide dinitrato se absorbe muy rápidamente por el tracto digestivo pero experimenta una extensa metabolización hepática de primer paso con lo que su biodisponibilidad es sólo del 22%. La absorción sublingual evita esta metabolización de primer paso, aumentando entonces la biodisponibilidad al 55%. Las formulaciones de liberación sostenida aumentan hasta un 75% la biodisponibilidad del fármaco. Los comprimidos masticables o sublinguales de isosorbide producen unos efectos cardiovasculares en 2-5 minutos, mientras que las formas orales convencionales muestran sus efectos a los 15-40 minutos. Por su parte, las formulaciones de acción sostenida muestran sus primeros efectos a los 30 minutos. La duración de los efectos es de 1-2 horas después de la administración sublingual, de 4-6 horas después de las formulaciones convencionales y de hasta 14 horas después de las formulaciones de liberación sostenida.