Pero en ocasiones es necesaria la antibioticoterapia combinada:

-          prevención de la emergencia de mutantes resistentes (ej. Imipenem + aminoglucósidos para Pseudomona)

-          actividad sinérgica o aditiva (ej. Betalactámico + aminoglucósido frente a enterococos o Pseudomona)

-          terapia dirigida contra múltiples patógenos potenciales (infección intraabdominal, absceso cerebral, infección de miembros en diabéticos con enfermedad microvascular)

Aunque algunas combinaciones muestran actividad indiferente (la combinación no es mejor que la mayor actividad de los agentes aislados), algunas combinaciones pueden ser antagonistas (ej. Penicilina + tetraciclina), la combinación es peor que la droga sola. El costo es mayor, puede aumentar el riesgo de yatrogenia, puede aparecer multirresistencia.

Varios autores en sus trabajos coinciden que la IIH más frecuente es la neumonía nosocomial (NN), para otros las más frecuentes son las infecciones de vías urinarias y de herida quirúrgica, quedando la neumonía nosocomial en tercer lugar. Según el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a través del National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS), las neumonías nosocomiales son la segunda causa más común de infecciones intrahospitalarias en los Estados Unidos, después de las infecciones del tracto urinario, constituyendo el 18%. (18,19)

El incremento en la supervivencia en pacientes con NAVM depende de la rápida y adecuada terapia inicial. En los pacientes críticos no hay posibilidad de una segunda oportunidad de tratamiento, por lo que un antibiótico de amplio espectro será en general la decisión inicial hasta obtener los resultados de microbiología (20,21).

A la hora de decidir sobre el uso empírico de antimicrobianos se debe considerar los siguientes principios: Los agentes deben ser bactericidas. Se debe utilizar habitualmente combinación de antibacterianos. Los antibacterianos deben ser de amplio espectro de acuerdo al cuadro clínico y a la epidemiología local. (17).

En los últimos años ha surgido una cuarta generación de cefalosporinas que aportan las siguientes ventajas terapéuticas: Grupo betalactámico mucho más estable. Mayor resistencia a betalactamasas. Mayor penetración celular. Más activa contra gérmenes anaerobios. Mayor acción antipseudomona. Penetra más del 90% en tejidos no especializados y en tejidos especializados entre el 30 y el 90%. (22)

Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta generación. La estructura química de base que poseen las hace tener una buena penetración a través de la membrana celular más externa de las bacterias y poca afinidad por las betalactamasas tipo 1, lo que reduce su degradación enzimática en comparación con otras cefalosporinas. In vitro tienen un espectro de actividad más amplio, que incluye a cepas de Enterobacteriaceae resistentes a la ceftazidima, microorganismos patógenos grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las cepas meticilino y cefazolino-resistentes, y gramnegativos, como la Pseudomona aeruginosa. No obstante, tienen poca actividad frente a especies de Bacteroides y no son activos contra Enterococcus faecalis y Clostridium difficile. Se pueden usar en neumonías por Streptococcus pneumoniae penicilino-!resistentes, infecciones nosocomiales y comunitarias, complicadas y no complicadas, del tracto respiratorio inferior, urinarias asociadas o no con bacteriemia, así como de la piel, tejidos blandos, quirúrgicas, del sistema reproductor femenino y en estados febriles de pacientes neutropénicos y pacientes críticos. Se administran por vía parenteral y se excretan por el riñón. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente

De ellas el cefepime es el que ha gozado de mayor aceptación y utilidad en el tratamiento de sepsis polimicrobianas, donde se incluyen naturalmente gérmenes anaeróbicos. Algunas de estas cefalosporinas de cuarta generación han sido combinadas con inhibidores de betalactamasas como el tazobactán, lo que se traduce en una mayor estabilidad frente a los gérmenes capaces de producir estas enzimas y ampliar su cobertura antimicrobiana contra grampositivos, gramnegativos, también enterobacterias y anaerobios. (23)

Cefepime (Maxipime®): Es una cefalosporina de cuarta generación, bactericida, con actividad sobre bacterias Grampositivas similar a cefotaxima y sobre bacilos Gram negativos comparable a ceftazidima. Tiene excelente penetración a bacterias Gramnegativas y baja afinidad por b-lactamasas. La vida media es de 2 h (dosificación cada 12 h), tiene excreción renal de aproximadamente un 80%. Las reacciones adversas son poco frecuentes. Se utiliza en el tratamiento empírico de episodios de neutropenia febril, neumonía nosocomial, infecciones intraabdominales y otros cuadros infecciosos graves.

Los carbapenemes son una clase de medicamentos antimicrobianos parenterales que se pueden considerar del tipo b-lactámico, pero que difieren de las penicilinas por su composición química: un átomo de carbono ha sido substituido por un átomo de sulfuro y existe una adición de un doble enlace en el anillo pentagonal del núcleo de la penicilina. Estos son derivados de la tienamicina, un producto natural de un hongo que reside en el suelo llamado Streptomyces cattleya.

El meropenem no es hidrolizado por la dehidropeptidasa tubular renal debido a que tiene un grupo metilo en el carbono 1 (C1). Meropenem tiene una alteración de su cadena lateral C2, que le confiere más actividad en contra de bacilos Gramnegativos aerobios y potencial epileptogénico reducido. (24)

El mecanismo de acción antimicrobiano es fundamentalmente el mismo de otros b-lactámicos. Se une a las peptidasas bacterianas, las proteínas de unión de la penicilina (penicillin-binding proteins, o PBP), que son responsables de la elongación y la unión cruzada del peptidoglicano de la pared celular. Esto resulta en el desarreglo de la construcción de la pared celular, inhibición del crecimiento celular y frecuentemente en lisis y muerte bacteriana.

El amplio espectro de los carbapenemes se atribuye a tres factores: su habilidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos Gramnegativos, su afinidad por proteínas de unión a penicilina perteneciente a un amplio espectro de bacterias, su resistencia a un amplio espectro de b-lactamasas tanto de bacterias Grampositivas como Gramnegativas

Cuando aparece resistencia ésta ha sido mediada por la modificación de las porinas en los bacilos Gramnegativos que previenen la penetración por el imipenem (ejemplo: en Pseudomonas aeruginosa), alteración de las PBP que reducen la afinidad del imipenem sobre la pared celular (ejemplo: Enterococcus faecium y estafilococos meticilino-resistentes) o desarrollo de b-lactamasas capaces de hidrolizar e inactivar el anillo b-lactámico. (24)

Los carbapenemes tienen la actividad más amplia de todos los antibióticos de uso en humanos. Son altamente activo contra la mayoría de patógenos Gram-positivos, incluyendo estafilococos, neumococos y estreptococos. A diferencia de las cefalosporinas y en similitud a las penicilinas tiene actividad inhibitoria contra listerias, enterococos ampicilino-sensibles y Rhodococcus equi. Nótese que los estafilococos meticilino-resistentes, enterococos ampicilino-resistentes y corinebacterias del grupo JK son resistentes.

La mayoría de patógenos Gramnegativos son sensibles incluso las especies de enterobacterias, Neisseria, Haemophilus, Moraxella y algunas cepas de Pseudomonas. Aunque la frecuencia de resistencia entre las enterobacterias y Pseudomonas se ha incrementado con el tiempo de uso clínico, este antibiótico se mantiene confiablemente más activo contra estos patógenos que los antibióticos b-lactámicos. Hay bacterias típicamente resistentes: la Stenotrophomona maltophilia, Burkholderia cepacia, y el Flavobacterium. Aunque la Legionella aparece sensible.