Proteínas G

Los bucles citoplásmicos contienen la secuencia de reconocimiento para la proteína G unida al receptor.  La unión de la hormona estimulante del tiroides con su receptor condiciona la activación de éste, que al igual que el resto de los receptores de membrana acoplados a las proteínas G, promueve la liberación del GDP.  Las proteínas G constituyen el elemento de transmisión entre el receptor y el efector.

Basándose en el grado de identidad de sus aminoácidos, las proteínas G han sido clasificadas en cuatro subgrupos:

Gs, Gi, Gq y G12.

La unión de la TSH con el receptor, modifica la estructura de éste, que es activado y favorece su unión con la proteína Gs.

El resultado final de este proceso de transmisión de la señal inducida por la TSH a la glándula tiroides está representado por la estimulación de la síntesis y liberación de hormonas tiróideas y la proliferación de las células tiróideas.

Activación del Receptor

Fue demostrado que la expresión de un receptor de adenosina condiciona la activación de sus células tiróideas dando lugar a un hipertiroidismo, sin presencia de TSH.  Como consecuencia de todo ello, se desarrolló la hipótesis de que los tumores tiroideos benignos hiperfuncionantes podrían ser una consecuencia de la activación autónoma.

Esta activación de la función tiróidea en ausencia del estímulo fisiológico de la TSH constituye lo que conocemos como autonomía funcional tiróidea.

Este proceso autonómico lleva consigo la activación del receptor de la TSH, su consiguiente efecto.  Esta cascada tiene como efectos: estimulación de todos los aspectos de la función tiróidea (captación del yodo, síntesis de tiroglobulina, proteólisis y liberación); estimulación del crecimiento y proliferación de las células tiróideas, y aumento de la expresión y diferenciación de dichas células.

En ella, los anticuerpos estimulantes del tiroides, uniéndose al receptor para la TSH, ponen en marcha toda la cascada metabólica intracelular, condicionando una hiperfunción de la glándula tiroides.

Conceptualmente, puede considerarse que otros agentes o mutaciones genéticas podrían activar de manera similar a los anticuerpos dirigidos contra el TSH-R, estimulando la cascada metabólica intracelular, condicionando una situación de autonomía funcional de la glándula tiroides.

Cuando los receptores mutados son transferidos a células COS-7, se demuestra en éstas un aumento variable de AMPc, lo que confirma que dichas mutaciones confieren activación autonómica y mantenida del receptor sin intervención de la TSH.

Existe también la posibilidad, de que algunos casos de autonomía funcional tiróidea pudiesen estar determinados por mutaciones activadoras de otros intermediarios de la cascada metabólica.

Por contra, mutaciones inactivadoras de alguno de los elementos de esa misma cascada metabólica podrían ser la causa de nódulos tiroideos no funcionantes o, como se ha comprobado también recientemente, de algunos casos de hipotiroidismo con resistencia a la acción de la TSH por mutación genética.

Mutación de Genes

En relación a los adenomas tiroideos tóxicos El mecanismo íntimo responsable del desarrollo de los nódulos tiroideos y concretamente de los adenomas tiroideos tóxicos es conocido de forma parcial.  Se acepta que los adenomas morfológicamente homogéneos, bien delimitados, tienen un origen monoclonal, mientras que los nódulos heterogéneos pueden ser mono o policlonales.

El crecimiento de los adenomas monoclonales está condicionado por una mutación genética activadora en el mecanismo de control ejercido por la TSH.  En el caso de los adenomas tiroideos tóxicos (ATT) existirían dos posibilidades de activación autónoma determinadas genéticamente: a) mutaciones en el gen del TSH-R, y mutaciones en el gen que codifica la subunidad * de la proteína Gs.

Bocio Multinodular Hiperfuncionante

El término de bocio multinodular hiperfuncionante (BMH) desde un punto de vista clínico corresponde a un espectro de entidades clínicas diferentes, que puede englobar desde un solo nódulo hiperfuncionante en un tiroides hiperplásico con otros nódulos no funcionantes, hasta la existencia de múltiples áreas hiperfuncionantes.

Desde el punto de vista etiopatogénico constituye otra forma de hipertiroidismo de origen no autoinmunitario.

El hecho de que el Bocio Multinodular Hipertiroideo se desarrolle con la máxima frecuencia en áreas con carencia en el aporte de yodo sugiere la posibilidad de que la carencia de este elemento favorezca la estimulación mitogénica de las células tiróideas y que esta carencia pudiese predisponer a la mutación genética, sin embargo es posible que existan también otros factores que puedan contribuir al desarrollo de estas mutaciones.  La observación de mutaciones del gen del TSH-R, tanto en ATT como en BMH, indica que el mecanismo de la formación de los nódulos tóxicos podría ser el mismo en ambos casos, considerándose que la carencia de yodo y una estimulación mantenida de la célula tiróidea desempeñan un papel fundamental en la expresión de las mutaciones del gen del TSH-R.

Hiperplasia Tiróidea Tóxica no Autoinmunitaria La presentación familiar de la enfermedad de Graves es un hecho bien conocido.

Existen, sin embargo, casos de hipertiroidismo, con hiperfunción de la totalidad de la glándula tiroides, que característicamente presentan una elevada incidencia familiar.  Esta forma particular de hipertiroidismo, fue definida como una entidad diferente de la enfermedad de Graves, basándose en la ausencia en estos pacientes de anticuerpos frente a antígenos tiroideos y otros signos de autoinmunidad (oftalmopatía, mixedema pretibial, etc.) que caracterizan a esta enfermedad.

Al comprobarse la existencia de activación autonómica del receptor de TSH, por mutación del mismo, en algunos pacientes con ATT, fue lógico suponer que mutaciones similares a nivel germinal podrían ser la causa de la hiperplasia tiróidea tóxica en aquellos pacientes en los que no existía alteración inmunológica.  La edad de comienzo del hipertiroidismo en estos casos es variable, desde casos neonatales hasta casos con inicio en la vida adulta; esta diferencia en la expresión de la mutación es comúnmente observada en las enfermedades transmitidas con carácter dominante.

La intensidad del cuadro de hipertiroidismo también puede variar desde una situación subclínica hasta un hipertiroidismo grave.

Además de los casos con presentación familiar, se han descrito también algunos casos de hipertiroidismo congénito esporádico en los que también se han identificado mutaciones en el gen del TSH-R.

Además de la ausencia de manifestaciones de naturaleza autoinmune, se ha descrito como característica de estos tipos de hipertiroidismos congénitos no autoinmunitarios la agresividad del hipertiroidismo, con persistencia y progresión de la enfermedad durante el tratamiento con dosis elevadas de antitiroideos y una incidencia alta de recidivas del hipertiroidismo después de la tiroidectomía subtotal.

Si bien la ausencia de fenómenos autoinmunitarios se considera característica de esta forma de hipertiroidismo, en un caso descrito por Roux et al de comienzo congénito, en el que se demostró la existencia de mutación del gen de TSH-R, existía cierto grado de protusión ocular con importante retracción palpebral, cuyo significado exacto en este caso y su relación con la mutación observada en el mismo (Met 453*Thr) es por el momento difícil de explicar.